تاخوردگی ناصحیح DNA خطر ابتلا به دیابت نوع 1 را افزایش می دهد

11 فوریه 2020 - مشخص است که ژنتیک یا ژنوم ارثی، مهمترین عامل تعیین کننده ی خطر ابتلا به بیماری های خود ایمنی مانند دیابت نوع 1 است. در سلول های انسانی، ژنوم فرد - حدود شش فوتDNA - از طریق یک فرآیند تاخوردگی سه بعدی (a three-dimensional folding process) آنقدر فشرده می شود تا بتواند در فضای میکرومتری هست، جا شود. پروتئین های خاصی، اطلاعات ژنتیکی موجود در ژنوم را با استفاده از یک دستورالعمل خوانش به شیوه ای خاص مبتنی بر توالی، رمزگشایی می کنند. اما چه اتفاقی می افتد که یک تغییر توالی منجر به تفسیر نادرست دستورالعمل ها می شود و مسبب تاخوردگی ناصحیح و بیماری زای  DNA در داخل هسته می گردد؟ آیا الگوهای مختلف تاخوردگی می توانند ما را مستعد ابتلا به بیماری های خود ایمنی کنند؟

اکنون، در مطالعه ای برای اولین بار، محققان دانشکده ی پزشکی Penn، با تحقیق بر روی موش ها دریافتند که تغییر در توالیDNA ، می تواند سبب تاشودگی ناصحیح کروموزوم ها شود به گونه ای که فرد را در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 1 قرار دهد. این مطالعه، که امروز در مجله ی Immunity منتشر شد، نشان داده است که تفاوت در توالی هایDNA ، چگونگی فولدینگ DNA را در هسته به طرز چشمگیری تغییر داده و در نهایت بر تنظیم - القا یا سرکوب - ژن های مرتبط با توسعه ی دیابت نوع 1 تأثیر می گذارد.

دکتر گلناز واحدی، نویسنده ی ارشد این مطالعه و استادیار ژنتیک در دانشکده پزشکی پرلمن (PSOM) در دانشگاه پنسیلوانیا و عضو مؤسسه ایمونولوژی و انستیتوی پن اپی ژنتیک گفت: در حالی که می دانیم خطر ابتلا به دیابت نوع 1 در افرادی که ژنهای خاصی را به ارث می برند، افزایش می یابد، اطلاعات ما از عوامل مولکولی اساسی که در ایجاد ارتباط بین ژنتیک و خود ایمنی نقش دارند، محدود بود. تحقیقات ما، برای اولین بار نشان داد که چگونه تاخوردگی نادرست DNA ناشی از تغییر توالی، در ایجاد دیابت نوع 1 نقش دارد. با درک عمیق تر این موضوع، ما امیدواریم که بنیانی را برای ابداع استراتژی هایی بمنظور اصلاح تاخوردگی نادرست DNA و تغییر مسیر دیابت نوع 1 ، پایه گذاری کنیم.

بیماری های خود ایمنی هنگامی رخ می دهند که سیستم ایمنی بدن به ارگان ها، بافت ها و سلول های سالم حمله کرده و آنها را از بین ببرد. بیش از 80 نوع بیماری خود ایمنی از جمله آرتریت روماتوئید ، بیماری التهابی روده و دیابت نوع 1 وجود دارد. در دیابت نوع 1 ، تولید انسولین -هورمونی که قند خون را کنترل می کند- در لوزالمعده متوقف می شود. گلبولهای سفید به نام لنفوسیتهای T نقش مهمی در تخریب سلولهای بتا(سلولهای تولید کننده انسولین) در لوزالمعده دارند.

تاکنون، اطلاعات کمی در مورد میزان تغییر توالی هایی که می توانند باعث تاخوردگی غیرمعمول کروماتین شوند و نهایتا بر بیان ژن تأثیر گذارند، وجود داشت. در این مطالعه، محققان نقشه هایی از ژنوم با وضوح فوق العاده بالا را برای بررسی تاشودگی سه بعدی DNA در لنفوسیت های T در دو سویه از موش ها تهیه کردند: یک سویه از موشهای مستعد و یک سویه از موشهای مقاوم به دیابت. این دو نوع موش شش میلیون تفاوت در DNA ژنومی خود داشتند که مشابه تعداد تفاوت های کدهای ژنتیکی بین هر دو انسان است.

تیم پن به رهبری دکتر گلناز واحدی و ماریا فاسولینو، دانشجوی فوق دکترا در ایمونولوژی و نائومی گلدمن، دانشجوی فارغ التحصیل ازPSOM ، دریافتند مناطق ژنومی مرتبط با انسولین- دیابت که در مطالعات پیشین مشخص شده بودند، مناطقی هستند که بیشترین تاخوردگی بیش از حد را در ژنوم سلولهای T موشهای دیابتی دارند. محققان سپس از یک روش تصویربرداری با وضوح بالا برای تأیید تاخوردگی ناصحیح ژنوم در موشهای مستعد دیابت استفاده کردند. آنها دریافتند که تغییر در الگوهای تاخوردگی قبل از ابتلای موشها به دیابت، رخ داده است. محققان معتقدند که این مشاهده می تواند در آینده به عنوان یک ابزار تشخیصی برای شناسایی افراد در معرض خطر دیابت بکار رود، این کار در صورتی محقق خواهد شد که محققان بتوانند چنین نواحی بیش از حد تا خورده ای را در سلولهای T انسان شناسایی کنند.

محققان پس از مشخص شدن مکانی در کروماتین سلول های T در موش ها که بطور ناصحیح تاخوردگی یافته اند، بررسی بیان ژن در سلول های T انسان را آغاز کردند. آنها با آنالیز داده ها دریافتند که سطح بیان نوعی ژن همولوگ در انسان نیز در سلولهای ایمنی که به لوزالمعده ی انسان نفوذ می کنند، افزایش یافته است.

دکتر واحدی گفت: در حالی که به تحقیقات بسیار بیشتری نیاز داریم، اما این یافته ها، ما را به درک مکانیسم ارتباط بین ژنتیک و بیماری های خود ایمنی نزدیک تر کرده است، و این گامی مهم در شناسایی عواملی است که بر خطر ابتلای ما به بیماریهایی مانند دیابت نوع یک تأثیر می گذارد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20200211/DNA-misfolding-linked-to-heightened-risk-for-Type-1-diabetes.aspx